千亿体育

為了給細胞來張“高清全景”照 成像芯片器件集體“瘦身”
來源:千亿体育 作者(zhe): 發布(bu)時(shi)(shi)間(jian): 2021-09-01

500納米

2009年至今,團(tuan)隊將像素(su)尺寸從(cong)1微米降低到(dao)500納米,將像素(su)規模從(cong)100萬增加到(dao)4億,研(yan)制出了世界上單芯片像素(su)規模最(zui)大、空間(jian)分辨率最(zui)高(gao)的可見光成像芯片。

立于(yu)幕布前,舉起剪裁精(jing)致的人物皮影,一(yi)出惟妙惟肖的皮影戲就(jiu)此登(deng)場。鮮為人知的是,皮影戲里(li)不只有(you)中國(guo)民間傳統藝術,也有(you)啟(qi)發科(ke)研人員探(tan)尋光(guang)影世(shi)界微觀成(cheng)像的靈感。

“如果把細(xi)(xi)胞(bao)(bao)比作皮(pi)影,把成像(xiang)芯(xin)片(pian)比作幕布,那(nei)么用光(guang)將(jiang)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)投影到(dao)(dao)芯(xin)片(pian)上(shang),就相當于(yu)將(jiang)皮(pi)影投影到(dao)(dao)幕布上(shang),所見(jian)即(ji)所得(de)。成像(xiang)芯(xin)片(pian)的(de)(de)(de)分(fen)辨(bian)率足(zu)夠高,能(neng)捕捉的(de)(de)(de)圖像(xiang)視野足(zu)夠大,就能(neng)看(kan)到(dao)(dao)更(geng)多的(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao),同時還能(neng)清晰地(di)看(kan)到(dao)(dao)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)里的(de)(de)(de)細(xi)(xi)節。”近日,在(zai)位于(yu)南(nan)京市東郊的(de)(de)(de)一(yi)處實驗室中,南(nan)京大學(xue)(xue)電子(zi)科學(xue)(xue)與工程(cheng)學(xue)(xue)院(yuan)副研究員楊程(cheng)拿著(zhu)一(yi)塊指甲(jia)蓋大小的(de)(de)(de)芯(xin)片(pian),用這番比喻,講述了(le)該(gai)團隊十余年的(de)(de)(de)“光(guang)影之旅(lv)”。

對于(yu)投影顯微成(cheng)像(xiang)(xiang)來說(shuo),分辨(bian)率直(zhi)接受限于(yu)成(cheng)像(xiang)(xiang)芯片(pian)(pian)的(de)像(xiang)(xiang)素(su)(su)(su)尺寸(cun),視野(ye)則受限于(yu)成(cheng)像(xiang)(xiang)芯片(pian)(pian)的(de)像(xiang)(xiang)素(su)(su)(su)規模。在科(ke)技部國(guo)家重點研發計劃(hua)“納米(mi)科(ke)技”重點專項的(de)支持下,2009年至今,該(gai)團隊將(jiang)像(xiang)(xiang)素(su)(su)(su)尺寸(cun)從(cong)1微米(mi)降低到(dao)500納米(mi),將(jiang)像(xiang)(xiang)素(su)(su)(su)規模從(cong)100萬增加到(dao)4億,研制出了(le)世(shi)界上單芯片(pian)(pian)像(xiang)(xiang)素(su)(su)(su)規模最大、空間(jian)分辨(bian)率最高的(de)可見光成(cheng)像(xiang)(xiang)芯片(pian)(pian)。

而支撐芯(xin)片(pian)技(ji)術的核心,是(shi)原始創新技(ji)術——垂直電荷轉移成像(xiang)(xiang)(xiang)器(qi)(qi)件(jian)(jian)(jian)(VPS)。科研團隊像(xiang)(xiang)(xiang)搭樂高積木一樣,將圖像(xiang)(xiang)(xiang)傳(chuan)感器(qi)(qi)中(zhong)原本需要(yao)5個(ge)器(qi)(qi)件(jian)(jian)(jian)才(cai)能完成的單元像(xiang)(xiang)(xiang)素功(gong)能,在垂直方向上(shang)集(ji)成為一個(ge)統一的器(qi)(qi)件(jian)(jian)(jian)。“五合一”的像(xiang)(xiang)(xiang)素結構,大大節省了器(qi)(qi)件(jian)(jian)(jian)空間,這使得(de)在“寸土寸金”的芯(xin)片(pian)中(zhong),可(ke)以集(ji)成更多“瘦身”的器(qi)(qi)件(jian)(jian)(jian)。得(de)益(yi)于這一結構的設計,VPS器(qi)(qi)件(jian)(jian)(jian)并不會像(xiang)(xiang)(xiang)主流的互(hu)補金屬(shu)氧化物半導(dao)體(CMOS)圖像(xiang)(xiang)(xiang)傳(chuan)感器(qi)(qi)一樣因為像(xiang)(xiang)(xiang)素縮小而導(dao)致成像(xiang)(xiang)(xiang)質量急劇下降。

近期,該團(tuan)隊在芯片(pian)的(de)基礎上,還研制了全視野高分(fen)辨率數字芯片(pian)顯微成像系統(tong),用于臨床醫學檢驗和病理分(fen)析。

像素尺寸無法不斷縮小

我們肉眼(yan)(yan)能看(kan)到的(de)(de)最小(xiao)物(wu)體,大(da)(da)約200微米。400多年前,科(ke)學(xue)(xue)家(jia)發明光(guang)(guang)學(xue)(xue)顯微鏡后,微觀(guan)(guan)世界的(de)(de)奇(qi)觀(guan)(guan)才在(zai)鏡片下大(da)(da)放異(yi)彩。不(bu)過(guo),傳(chuan)統光(guang)(guang)學(xue)(xue)顯微鏡先(xian)是(shi)通(tong)過(guo)物(wu)鏡和目鏡對目標物(wu)體進行兩次局部放大(da)(da),然后人眼(yan)(yan)進行觀(guan)(guan)察或者(zhe)成(cheng)像芯(xin)片記錄。觀(guan)(guan)察的(de)(de)視場受限于光(guang)(guang)學(xue)(xue)放大(da)(da)的(de)(de)區域,也就是(shi)說,放大(da)(da)倍數(shu)越(yue)大(da)(da),所(suo)觀(guan)(guan)察的(de)(de)視野越(yue)小(xiao)。

圖像(xiang)傳感器是一種將光(guang)學圖像(xiang)轉換成電子信號的設備(bei),它被廣(guang)泛地應用在(zai)數碼相機和(he)其他電子光(guang)學設備(bei)中(zhong)。進入(ru)工業化時(shi)代(dai),主流圖像(xiang)傳感器技術(shu)卻始終(zhong)無(wu)法突破像(xiang)素尺寸(cun)與(yu)信噪比之間的矛盾(dun)。

“當(dang)前(qian)主流(liu)圖(tu)像(xiang)傳感(gan)(gan)器(qi)可分為電(dian)荷耦合(he)器(qi)件(jian)(CCD)和(he)CMOS圖(tu)像(xiang)傳感(gan)(gan)器(qi)(CIS)兩類。CCD發(fa)(fa)展(zhan)(zhan)較早,但CCD工(gong)藝的(de)(de)(de)特殊(shu)性和(he)技(ji)術(shu)的(de)(de)(de)封(feng)閉性使其無(wu)法再進一步發(fa)(fa)展(zhan)(zhan)。”楊程介紹,相較而言,CIS更(geng)為主流(liu)。CIS采(cai)用的(de)(de)(de)是標準(zhun)的(de)(de)(de)CMOS工(gong)藝,工(gong)藝成本比CCD低,同時CIS得(de)(de)益于CMOS工(gong)藝的(de)(de)(de)不(bu)斷改(gai)進而獲(huo)得(de)(de)了(le)(le)快速的(de)(de)(de)發(fa)(fa)展(zhan)(zhan),高動(dong)態范圍、高幀頻、低噪(zao)聲(sheng)等技(ji)術(shu)不(bu)斷出現。目(mu)前(qian)CMOS圖(tu)像(xiang)傳感(gan)(gan)器(qi)性能已經得(de)(de)到了(le)(le)大幅度(du)提升,與CCD性能相當(dang)。另外,CIS的(de)(de)(de)陣列架(jia)構為每(mei)個像(xiang)素獨立,各像(xiang)素單(dan)元之間無(wu)相互影響,因(yin)此成品率較高,且工(gong)作速度(du)更(geng)快。這(zhe)些使得(de)(de)CIS已經基本取代CCD成為了(le)(le)商業市場的(de)(de)(de)主流(liu)圖(tu)像(xiang)傳感(gan)(gan)器(qi)。

“但因為(wei)CIS的(de)單元像(xiang)素(su)由(you)一個二極管(guan)和3—4個晶體管(guan)組(zu)成,隨著像(xiang)素(su)尺寸的(de)進一步縮(suo)小,信噪(zao)比無法滿足成像(xiang)需求,這使得(de)CIS遇(yu)到(dao)了顯著的(de)技(ji)術瓶頸。”楊程說。

器件“瘦身”助力芯片大規模集成

能否(fou)設計一(yi)(yi)款區別(bie)于(yu)以往結構(gou)的(de)圖(tu)像傳(chuan)感器(qi)(qi),從源頭提(ti)高傳(chuan)感器(qi)(qi)的(de)性能?這個(ge)(ge)問(wen)題2009年(nian)進入了團隊的(de)研(yan)究(jiu)視(shi)野。“2009年(nian)之后,CIS技術遇到很(hen)大(da)的(de)瓶(ping)頸,像素點始終(zhong)在1微米(mi)左(zuo)右徘徊,再往下縮小,信噪比也急劇(ju)下降,這就(jiu)嚴重影(ying)響成像質量,團隊在想能否(fou)把(ba)復雜的(de)器(qi)(qi)件結構(gou)變成一(yi)(yi)個(ge)(ge)單一(yi)(yi)的(de)晶(jing)體管(guan)結構(gou),用一(yi)(yi)個(ge)(ge)器(qi)(qi)件實(shi)現5個(ge)(ge)功能。”在實(shi)驗室中,南(nan)京大(da)學電子科(ke)學與(yu)工程學院副教授馬浩文指著一(yi)(yi)張圖(tu)像傳(chuan)感器(qi)(qi)的(de)內(nei)部結構(gou)圖(tu)向記者講解。

 記者(zhe)看(kan)到,他們設(she)計的(de)(de)垂直電荷轉(zhuan)移成(cheng)像器(qi)件,像一(yi)個搭好的(de)(de)樂(le)高積木,CIS器(qi)件中形成(cheng)像素的(de)(de)5大功能模塊都被垂直堆疊起來(lai)形成(cheng)一(yi)個整體。

“垂直結構會縮(suo)小(xiao)芯片(pian)的面(mian)積,降(jiang)低芯片(pian)成本,但設計(ji)、加工(gong)(gong)、制造過程很艱難(nan)。首先(xian)是(shi)器件(jian)結構的設計(ji),要解(jie)決電路設計(ji)、像素(su)之間(jian)的串擾問(wen)題,像素(su)縮(suo)小(xiao)之后,還(huan)要保持(chi)信噪比,這(zhe)都需要與代工(gong)(gong)廠深度(du)合(he)作(zuo),優化加工(gong)(gong)工(gong)(gong)藝。”馬浩文解(jie)釋。

“如果把制造芯片(pian)比作(zuo)蓋(gai)(gai)房(fang)(fang)子,那(nei)么(me)VPS就是蓋(gai)(gai)房(fang)(fang)子的磚(zhuan)塊,我(wo)們首先要研究怎么(me)做磚(zhuan)塊,再思(si)考(kao)(kao)如何把磚(zhuan)塊利(li)用(yong)最(zui)優的方式(shi)蓋(gai)(gai)成房(fang)(fang)子,這涉及芯片(pian)制造中一(yi)整套工藝流程(cheng)和參數。由于VPS是我(wo)國完(wan)全自主原創的顛覆性技術(shu),所以沒有參考(kao)(kao)經驗(yan)可循,需(xu)要針(zhen)對VPS器件的特點量身定制芯片(pian)。”楊程(cheng)表(biao)示,目前(qian),VPS的核心專利(li)已獲得中國、美國、韓國、日本和歐盟的授權。

 突破重重困難,團隊先后進行(xing)了(le)4次突破性創(chuang)新。馬浩文介紹,他(ta)們(men)用了(le)1年(nian)(nian)(nian)(nian)完(wan)成(cheng)概念驗證,2010年(nian)(nian)(nian)(nian)設(she)計出100萬像(xiang)(xiang)素(su)(su)規(gui)(gui)(gui)模(mo)、1微(wei)米的芯(xin)(xin)片(pian),實(shi)現了(le)亞(ya)微(wei)米尺(chi)寸像(xiang)(xiang)素(su)(su),達到國際領先水平;2012年(nian)(nian)(nian)(nian)解決了(le)器件大規(gui)(gui)(gui)模(mo)集成(cheng)的問題,研制出2500萬像(xiang)(xiang)素(su)(su)、950納米尺(chi)寸的芯(xin)(xin)片(pian);2015年(nian)(nian)(nian)(nian)將像(xiang)(xiang)素(su)(su)規(gui)(gui)(gui)模(mo)提高到1.4億,實(shi)現了(le)近場(chang)和遠(yuan)場(chang)成(cheng)像(xiang)(xiang);2018年(nian)(nian)(nian)(nian),像(xiang)(xiang)素(su)(su)規(gui)(gui)(gui)模(mo)達到4億,像(xiang)(xiang)素(su)(su)尺(chi)寸只有500納米。這是世(shi)界上像(xiang)(xiang)素(su)(su)尺(chi)寸最小、像(xiang)(xiang)素(su)(su)規(gui)(gui)(gui)模(mo)最大、空(kong)間分辨率最高的可見(jian)光成(cheng)像(xiang)(xiang)芯(xin)(xin)片(pian)。

兼具高分辨和大視野優勢

如今,圖像傳感芯片已經廣泛應用于體(ti)外(wai)診斷(duan)行業,與光學透鏡、機械掃描裝置等結合,提升了(le)光學檢測(ce)的數(shu)字(zi)化程度。

“將成(cheng)像(xiang)芯片做到(dao)2500萬(wan)像(xiang)素的(de)時(shi)候,我們就(jiu)開始(shi)考慮芯片在(zai)醫療領域的(de)使用場景了。因(yin)為當像(xiang)素足夠小的(de)時(shi)候,就(jiu)可以(yi)用在(zai)顯(xian)(xian)微領域了。”馬浩文說,目前團隊(dui)正在(zai)研(yan)發的(de)數字顯(xian)(xian)微芯片也(ye)正從(cong)設想(xiang)變成(cheng)現(xian)實。

在實驗(yan)室中(zhong),楊(yang)程拿出一(yi)塊(kuai)特殊的芯片,芯片的表面(mian)粘有一(yi)個微流腔,中(zhong)間為一(yi)片透(tou)明的玻(bo)璃片,兩頭各有一(yi)根細短(duan)的導流管。

“微(wei)米尺度的(de)(de)(de)(de)細胞等可以通過導流管注入到微(wei)流腔(qiang),平鋪在成(cheng)像芯(xin)片(pian)表面,光源發出光后,照在細胞上,芯(xin)片(pian)的(de)(de)(de)(de)像素可以同(tong)時攝取(qu)整個(ge)(ge)芯(xin)片(pian)表面的(de)(de)(de)(de)光信號,經光電轉換(huan),快速呈(cheng)現全視野高分辨率的(de)(de)(de)(de)細胞投影圖像,瞬時捕獲細胞、微(wei)生物或微(wei)粒子的(de)(de)(de)(de)顯微(wei)圖像。”楊(yang)程解釋,得益于VPS單個(ge)(ge)晶體管的(de)(de)(de)(de)特殊像素結構,當像素尺寸越小(xiao)時,能分辨的(de)(de)(de)(de)細節便越小(xiao),而當像素數目越多(duo),觀測(ce)的(de)(de)(de)(de)視野就(jiu)越大。

“我們現(xian)(xian)在小批量生產的(de)(de)數(shu)字(zi)顯(xian)微(wei)芯(xin)片(pian),突破(po)了光學(xue)顯(xian)微(wei)鏡(jing)高分(fen)辨(bian)和(he)大(da)(da)(da)視野無法兼得的(de)(de)矛盾,單次拍照即可(ke)瞬間(jian)獲取全(quan)視野高分(fen)辨(bian)率數(shu)字(zi)圖(tu)像(xiang),與傳統顯(xian)微(wei)鏡(jing)相比視野擴大(da)(da)(da)500倍,并且數(shu)字(zi)顯(xian)微(wei)芯(xin)片(pian)核(he)心部(bu)件(jian)只有一元(yuan)硬(ying)幣大(da)(da)(da)小,放入(ru)(ru)現(xian)(xian)有的(de)(de)醫(yi)療(liao)儀器中可(ke)以(yi)大(da)(da)(da)大(da)(da)(da)縮小設(she)備的(de)(de)體積,這(zhe)給未來醫(yi)療(liao)器械(xie)進入(ru)(ru)社(she)區、家庭提供很大(da)(da)(da)的(de)(de)想象空間(jian)。”馬浩文說(shuo),目(mu)前團(tuan)隊已完成(cheng)包括血細(xi)胞、尿、糞有形成(cheng)分(fen)、陰道(dao)微(wei)生態的(de)(de)形態學(xue)檢測及宮(gong)頸癌脫落細(xi)胞篩查等方面的(de)(de)初步驗(yan)證。

細(xi)(xi)胞(bao)世界可以更清晰地(di)展示于芯(xin)片(pian)之上,這也(ye)讓團(tuan)隊(dui)腦洞大(da)開,創(chuang)新地(di)提出在(zai)芯(xin)片(pian)上“養(yang)(yang)細(xi)(xi)胞(bao)”。“成像芯(xin)片(pian)封裝后(hou),可以直接作(zuo)為(wei)活(huo)(huo)細(xi)(xi)胞(bao)培養(yang)(yang)的(de)(de)載體(ti)。我們在(zai)無接觸(chu)、不移動(dong)樣(yang)(yang)品的(de)(de)前提下(xia),首次實現了同時(shi)對(dui)數萬(wan)個細(xi)(xi)胞(bao)生長狀(zhuang)態(tai)和變化的(de)(de)大(da)視場(chang)、實時(shi)動(dong)態(tai)監測(ce)。例如,芯(xin)片(pian)曾經記錄(lu)下(xia)免疫細(xi)(xi)胞(bao)吞噬人結直腸癌細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)全過程(cheng)。”楊(yang)程(cheng)說(shuo),目前現有的(de)(de)活(huo)(huo)細(xi)(xi)胞(bao)工作(zuo)站無法對(dui)比遠距離的(de)(de)多個細(xi)(xi)胞(bao)同一時(shi)刻的(de)(de)生長狀(zhuang)態(tai),而(er)他們研(yan)發的(de)(de)活(huo)(huo)細(xi)(xi)胞(bao)動(dong)態(tai)培養(yang)(yang)監測(ce)系統,可以實時(shi)監測(ce)、記錄(lu)活(huo)(huo)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)“一舉一動(dong)”,目前,團(tuan)隊(dui)已研(yan)制出工程(cheng)樣(yang)(yang)機,“這有望為(wei)腫瘤(liu)治療、藥(yao)物篩(shai)選等提供(gong)革命性手段”。


地方動態

2021第四屆中國信(xin)息技術主管大會在京隆重召開

2021中國信(xin)息科(ke)技前沿大會在(zai)京圓(yuan)滿召(zhao)開

2021軍工智能制造創新融合發展論壇在京(jing)隆重召開(kai)

2020年度(第十一(yi)屆)保(bao)險(xian)信息化技術峰會成(cheng)功召開

  • 協會(hui)要聞(wen)
  • 通知公告
千亿体育